¿Qué son los Inhibidores de Receptores de Angiotensina y Neprilisina? Mas allá del PARADIGM-HF.

Los inhibidores de receptores de angiotesina y neprilisina (ARNI) son una línea de fármacos para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca, que han generado resultados muy favorables en estudios publicados en los últimos años.

Desde la publicación del estudio PARADIGM-HF en septiembre del 2014, la enzima neprilisina se ha vuelto central en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca, ha generado una revolución en la cardiologia contemporánea y los reflectores se han volcado a ella debido a que abre una vía más (antes no explorada) en el tratamiento de esta enfermedad. 

Si bien como se dijo antes, recientemente es que se han difundido los resultados de este estudio que abrió la puerta terapéutica a este tipo de fármacos, desde los años 80 ya se había identificado esta enzima como potencial blanco terapéutico en la insuficiencia cardiaca, sin embargo los estudios realizados hasta hace algunos años dieron resultados poco satisfactorios, los primeros con inhinidores de neprilisina solos, los cuales dieron resultados desfavorables, sin un efecto clínico neto y con aumento en la mortalidad.

Más adelante algunos estudios demostraron que al inhibirse la neprilisina existía conjuntamente un aumento de la actividad del sistema renina angiotensina-aldosterona, aunado a la potenciación de los peptidos natriureticos. Estos hallazgos condujeron posteriormente al desarrollo de fármacos que combinaban un inhbidor de neprilesina con un IECA, para contrarrestar la activación del sistema renina angiotensina-aldosterona. Dichos fármacos fueron llamados inhibidores de vasopeptidasa, sin embargo su uso se asocio a angioedema clínicamente relevante, todo esto condujo a un desanimo generalizado con esta enzima como objetivo terapeutico.

No fue hasta una decada después que se inicia el desarrollo de la molécula que ahora se encuentra en gran proceso de investigación, dicha molécula es un inhibidor de neprilisina (sacubitrilo) con un ARA II (Valsartan), ahora conocidos como Inhibidores de los receptores de angiotensina y Neprilisina (IRAN). El sacubitrilo/valsartan (Entresto) es el primero de esta clase de moléculas y ha mostrado resultados muy alentadores en el estudio PARADIGM-HF y más recientemente en el PIONER-HF, estudios que continuación mencionaremos en forma resumida.

El estudio PARADIGM-HF fue el primer estudio publicado referente a este nuevo fármaco (Sacubitrilo/Valsartan), participaron 8442 pacientes. El objetivo fue comparar sacubitrilo/valsartan con enalapril en pacientes con insuficiencia cardiaca crónica (clase funcional de la New York Heart Association [NYHA] II-IV) y fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) reducida (? 40%, posteriormente modificada a ? 35%). El objetivo primario fue la aparición de la combinación de muerte por causa cardiovascular u hospitalización por insuficiencia cardiaca.

El estudio se interrumpió prematuramente debido a las abrumadoras reducciones de las muertes por causas cardiovasculares y del objetivo principal combinado (muerte de causa cardiovascular u hospitalización secundaria a insuficiencia cardiaca) con sacubitrilo/valsartan.

El estudio PIONER-HF publicado en NEJM en noviembre del 2018, a diferencia del PARADIGM-HF se enfocó en pacientes con insuficiencia cardiaca aguda descompensada, que posterior a estabilización hemodinamica se aleatorizaron en 2 grupos, uno de ellos recibiendo Sacubitrilo/Valsartan y el grupo control recibiendo enalapril. El objetivo primario fue el cambio de los niveles de NT Pro BNP del momento de inclusión vs los niveles a la semana 4 y 8 del tratamiento. Los objetivos de seguridad fueron empeoramiento de la función renal, hipercalemia, hipotensión sintomática y angioedema. Los resultados del estudio fueron favorables a Sacubitrilo/Valsartan, con una disminución significativa de los niveles de NT Pro BNP de 47% vs 21% en pacientes tratados con enalapril. Los objetivos de seguridad se mantuvieron iguales en ambos grupos sin diferencias significativas.

Actualmente se encuentran corriendo estudios que evaluaran este nuevo fármaco en el contexto de pacientes con Insuficiencia cardiaca y fracción de expulsión conservada, lo cual, si se demuestra beneficio será el primer fármaco que logré hacer algo eficaz en este grupo de pacientes.

En conclusión se puede decir que el Sacubitrilo/Valsartan abre una nueva ventana terapéutica en el espectro de pacientes con insuficiencia cardiaca, dando un beneficio directo en la sintomatología y sobre todo en la sobrevida. Hay aun mucho por determinar y conocer de este nuevo grupo de fármacos, por lo que esperaremos aun mayores indicaciones terapéuticas.

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